遺傳多樣性小鼠模型

GD小鼠是由8個近交系小鼠，通過3代協同重組雜交，再經20代近交傳代，獲得的重組近交系。相比8個原始親本，GD小鼠擁有豐富的遺傳型和表型，可用于多基因連鎖分析和新的疾病模型鑒定。

本模型不涉及除遺傳物質重組對環境生態影響以外的其它安全性問題，本模型小鼠的保存、使用和處理均按照研究所倫理和安全委員會的要求執行，可以確保不產生安全性問題。

1) 遺傳信息的多樣性：用于GD小鼠建立的8個親本包括實驗室常用的近交系小鼠A/J、C57BL/6J 和 129S1/SvImJ、2種可用于糖尿病與肥胖癥研究的品系包括來自日本的NOD/LtJ和來自新西蘭的NZO/iLtJ；3種來自小家鼠種(Mus musculus)不同亞種的野生近交系，分別為自捷克的PWK/PhJ (Mus musculus musculus)、美國的 WSB/EiJ (Mus musculus domesticus)、以及泰國的CAST/EiJ (Mus musculus castaneus)。這8個親本小鼠的遺傳信息可以覆蓋小鼠全基因組的90%，品系間總共存在36M的單核苷酸多態性（SNPs），確保子代重組近交系群體遺傳多樣性的最大化。全基因組測序結果顯示，通過重組建立的GD小鼠，每個品系平均擁有7,438,457個SNPs，1,759,945個Indels。

2) 表型多樣性：GD小鼠將8個親本品系中存在的遺傳變異進行充分重組，為群體引入了豐富的表型。①生殖和生長發育：不同品系GD小鼠在產仔量、產仔胎鼠、性別比方面具有較大差異，仔鼠的生長發育速度也具有顯著差異，具體包括小鼠長牙、長毛、睜眼、豎耳等。同時，某些品系高發陰道閉鎖、精子活力低等疾病。②生理代謝：不同品系小鼠以相同飲食飼養時，其生理代謝指標，包括體重、血糖、血脂等具有顯著的差異，某些品系易發糖尿病、肥胖癥等疾病。③病原體感染：不同品系小鼠感染相同病原體后，小鼠表現出不同易感性和病理過程。④ 非傳染性疾病：不同品系小鼠對腫瘤、神經退行性疾病表現出不同易感性，某些品系易發淋巴癌、甲狀腺癌、胃癌，及阿爾茲海默癥等。

8個親本品系通過連續3代協同重組雜交，獲得具有40,000種可能的第三代雜交小鼠，第三代雜交小鼠再進行20代以上的全同胞兄妹交配，最終繁育形成彼此獨立的、不同的GD小鼠品系。每個品系隨機獲得8個親本小鼠的遺傳變異。在GD小鼠模型建立過程中，任何一個遺傳位點上的各親本品系的等位基因頻率理值為 0.125（1/8）。這是基于常染色體位點上的運算，而非線粒體基因組和性染色體。因此，在重組近交系的建立過程中，還應注重性染色體（X/Y）和常染色體上重組的平衡。

遺傳多樣性小鼠(Genetic Diversity Mice, GD mice)，是由遺傳背景清晰、遺傳信息豐富的8個親本近交系相互雜交，再進行全同胞兄妹交配20代以上，獲得的大型重組近交小鼠群體。每個GD小鼠品系同時擁有8個親本品系的遺傳信息，是能夠體現人群遺傳多樣性和個體差異性的新模型。

1) 遺傳背景清晰：用于建立GD小鼠的8個原始親本和已經建成的GD小鼠各品系均已完成全基因組重測序，擁有豐富、完整的遺傳信息數據提供支持與應用。

2) 遺傳多樣性：親本品系包括5種實驗室常用近交系和3種野生近交系。8個親本具有相對較遠的的親緣關系，覆蓋了全部小鼠基因組90%的遺傳變異，保證了子代GD小鼠遺傳位點的多樣性和分散性。

3) 表型的多樣性：GD小鼠同時擁有基因多態性和分離多態性，遺傳信息的多樣性進而驅動了GD小鼠表型的多樣性。不同品系遺傳多樣性小鼠在生長、發育、壽命、疾病的發生和發展方面表現出顯著品系間的差異性，可以很好的模擬人群的遺傳多樣性和個體差異性。